个人护理品中的纳米材料最新发展（下）
2019.08.20
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原文作者 | Hayat I. Adawi
原文 | Nano-Enabled Personal Care Products: Current Developments in Consumer Safety
翻译 | 言雨潇
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续接上文
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消费者购买了含有纳米颗粒的产品，在使用时会导致有意或无意地吸入（纳米颗粒）。关于吸入纳米颗粒对人体健康的影响，主要是通过某些岗位的职业暴露风险的案例报道而引起人们注意的。
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吸入含有纳米颗粒的气溶胶对人体健康的影响，主要是通过职业暴露风险的案例报道来研究的。有报道称，人体吸入Ag后，可导致银中毒。然而，这还没有被证实。在制造纳米银的工人暴露在Ag浓度不等（3.5×10-4 ~ 1.35×10-3 mg /m3 ）的范围的研究中，而纳米TiO2的吸入数据在色素工厂中有很好的记录数据。
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在一项研究中，工人在执行常见的工作任务（研究、微粉化和煅烧）时，会同时接触了锐钛矿和金红石TiO2。这时的平均气溶胶浓度为1.98×104颗粒/cm3(或0.65 mg /m3)，其中70% - 82%的颗粒为纳米级。测量工人呼出的气息凝结(EBC)显示，钛的浓度增加为24.1±1.8µg / L、pH较低以及白细胞三烯浓度升高，且尿液中未检出钛，呼吸功能及过敏症状也均无明显变化。
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在早期的研究中，人体连续吸入0.5 mg /m3或4.6×107 颗粒/cm3的超微细ZnO颗粒2小时后，表现为呼吸功能及金属烟雾热症状均未见明显变化。最近的一项人类志愿者研究报告称，吸入1 mg /m3(2×106 /cm3) 的ZnO颗粒4小时后，结果显示为血液中炎症标志物、反应蛋白和血清淀粉样蛋白A的剂量呈依赖性增加。
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注意，本研究涉及的条件比纳米化妆品粉末使用预期的浓度(3.4×104颗粒/cm3)和暴露时间(每次1分钟)大了两个数量级。
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虽然研究短期和长期的毒性数据都应该是理想的研究，但目前对人体的研究只涉及到短期接触，长期暴露接触研究仅限于动物。另外，含纳米成分的个人护理产品上市后并没有这样的使用监测。因此，需要进一步的研究来预测人类长期低剂量接触纳米成分的后果。
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啮齿动物研究的数据表明，从长期来看，纳米材料对其生殖和发育均显示有毒性影响。然而，这些研究使用的纳米材料浓度显著高于个人护理产品中的预期浓度。这里回顾的许多研究调查了使用市场上的个人护理产品后的急性效应。个人护理品配方对纳米材料毒性的影响在动物实验中往往没有被研究。相反，动物研究主要报告了单一成分的毒性，而纳米颗粒通常分散在水中或者载体中。
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因此，有必要对产品混合物的毒性进行更多的研究，以便更好地了解，例如，防晒霜和化妆品等产品中所含的不同无机和有机活性成分之间的相互作用可能会导致了光刺激或光过敏反应。
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对个别物质进行毒性试验的费用一般在7万美元至450万美元之间；因此，如果在公共存储库中发布或提供行业收集的数据，就可以优化资源的使用。
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此外，关于是否需要新的测试方法来评估纳米颗粒的毒性也有很多讨论。虽然像经合组织测试这样制定的标准化方法被普遍接受用于纳米材料的相关测试，但很少有组织报告使用这些方法。对于纳米毒理学数据的一致性来讲，标准操作程序是非常重要的。除了标准化以外，纳米材料的毒理学研究中普遍关注的问题还包括有：缺乏足够的理化特性、缺乏阳性对照物的使用、剂量量化不足以及缺乏体内试验对体外结果的确认等。美国食品和药物管理局(FDA)没有指出它认为哪些测试方法适合确定化妆品中纳米级成分的安全性。
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在欧洲，化妆品法规禁止用动物实验来评估仅用于化妆品的化学物质。这一禁令刺激了硅、化学和体外方法的应用。未来的测试将揭示这些替代方法产生的数据与人类体内反应的相关性。
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个人护理产品纳米材料的可持续性
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纳米个人护理产品的可持续发展影响着行业的长期发展前景，从而影响消费者接触纳米材料的情况和方式。文献将可持续性定义为广泛地包括对长期工业发展重要的三个领域：环境领域、社会领域和经济领域。
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在整个开发生命周期中，每个领域内的负面后果都应持续最小化，Lapkin等将其细分为三个研发阶段：(1)早期路线选择；(2)早期工艺选择；(3)工艺优化。市场上已经上市的纳米化妆品还处于研发阶段(3)。在工艺开发生命周期之外，还应根据ISO对“从摇篮到摇篮”的产品生命周期的定义，来考虑整个产品的寿命，这个过程包括：原材料采购、产品制造、产品利用和生命周期结束后的回收/处理。其中，产品利用阶段对消费者安全的影响最为直接。
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“消费者的安全优化”属于可持续发展领域中社会领域的一部分。当制造商确定哪些纳米材料可以安全地进入化妆品市场时，暴露和毒性的评估就能在Lapkin等人说的开发生命周期框架的阶段中体现。然而，暴露评估受到不标准化的指标和个人护理产品中纳米材料成分标识不足的限制，难以进行；毒性评估在很大程度上仅限于动物研究，这些有限的接触数据使毒性研究无法集中针对于消费者的特定风险点。
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这些暴露和毒性研究的局限性可能归因于纳米材料的化学复杂性。Miseljic等人解释说，纳米个人护理产品的生态毒理学评估尤其困难，因为纳米颗粒的几何形状、电化学性能和团聚效应在不同的环境中是不同的。纳米材料化学中的细微差别决定了随后与化妆品介质的相互作用，从而推动纳米材料在不同环境下从个人护理产品中释放出来。这种复杂性破坏了对消费者原来趋于平稳风险的缓解，因为它使毒性研究中暴露点的优先级复杂化了。
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Miseljic等人的研究表明，特定情况下的数据需要研究特定的产品类型和使用环境。Botta等人的处理方法是通过研究1.5 g防晒霜在250毫升Milli-Q超纯水离心 48 h释放的纳米TiO2。结果显示，防晒霜中约有20 % - 40 %的纳米颗粒胶体老化后被分散出来了，而防晒霜中含有0.96 %-30 % TiO2胶体，TiO2在分散的防晒胶体存在的有机相中紧密聚集。由于TiO2的这种变化对水生生物的影响与纯二氧化钛不同，因此需要进行更多的毒性研究，需要对TiO2防晒霜进行彻底的生态毒理学分析。
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此外，尽管Botta等人专门研究了化妆品中纳米颗粒释放到水中的情况，Keller等人估计，化妆品中很大比例的纳米材料实际上是被释放到垃圾填埋场(36% -43%)和土壤(24% - 36%)中了，而不是被释放到水中(28% - 32%)。由于纳米材料对相关化学反应高度敏感，优化可持续性的决策必须考虑到特定的化学环境。因此，需要更多类似于Botta等人的实验来研究Keller等人提到的各种环境下纳米材料的释放机制。
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我们建议，也可以通过审议可持续发展的其他领域——经济和环境——更好地了解可持续发展的社会领域。虽然环境和经济领域最初似乎只与制造商有关，但重要的是不要低估它们对消费者安全的重要性。
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制造商生产纳米个人护理产品，这是经济和环境可持续性的规模扩大，这一商业决策决定了哪些纳米材料可作为个人护理产品的一部分，并最终会到达消费者手中。表6列出了比较现存和新兴的纳米材料生产工艺可行性的重要因素。
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为了更好理解纳米个人护理产品对制造可持续性的影响，我们从两个比较重要的角度来考虑表6。首先，我们必须比较从微米尺度到纳米尺度的成分(或从基于有机的个人护理产品到基于无机纳米的个人护理产品)如何在数量上影响表6中的六个领域。
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其次，我们必须比较每种纳米材料不同的合成路线如何影响这六个领域。对前一种比较进行准确的定量分析需要制造商提供有关个人护理产品生产的信息，包括含有/不含有纳米成分的产品。如果在基本产品配方中简单地添加纳米材料就可以生产纳米产品，那么默认情况下，纳米产品的生产将被证明是不可持续性的。然而，如果纳米产品的制造需要一个固有的独特的基本公式，那么将对表6中的六个领域进行系统的、定量的分析。
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Thakur尝试通过使用影响评估工具TRACI对环境影响和能源使用进行比较，以量化商业生产1公斤含有奥克立林、阿伏苯宗或纳米TiO2作为紫外线阻挡剂的防晒乳液的环境影响和能源使用。
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TRACI除了提供总能源需求，估计还提供了七个影响类别的标准化评分：(1)臭氧消耗；(2)气候变化；(3)酸化；(4)富营养化；(5)烟雾形成；(6)人类健康影响；(7)生态毒性。结果显示，与实际的防晒产品相比，防晒剂的效果有很大差异。对于防晒产品来说，纳米级TiO2比奥克立林(0.3 MJ)和阿伏苯宗(0.5 MJ)需要更多的能量(2.1 MJ)。
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然而，与含有奥克立林和阿伏苯宗(4.3 MJ)的防晒霜相比，最终生产出含有纳米TiO2的防晒霜的能耗要低一些(2.5 MJ)。考虑到制造阻挡紫外线剂和最终防晒产品所需的能量，纳米防晒产品因其更低的能量需求而被认为更具可持续性。
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然而，塔库尔的分析受到了局限，因为他只关注许多商业化二氧化钛生产工艺中的一种。而新的合成路线提出了更大的可持续性，例如：Middlemas等报道称，与两种最常见的商业TiO2生产方法相比，通过碱性焙烧二氧化钛矿渣生产TiO2需要更少（10%- 15%）的累计能源需求。以植物为基础的方法也得到了发展，只需要很少的能源和可再生资源。只关注环境影响和总能源使用的分析缺乏其他关键的工业指标，如产量、废物产生和溶剂使用。Mercado等人提出了66个环境指标、26个效率指标、33个经济指标和15个能源指标供研究。
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个人护理产品中的其他纳米材料也存在类似的情况。由于对银的性能有多用途（抗菌、电化学和光催化）的高需求，因此对Ag纳米颗粒的可能合成路线已经有了大量的文献记载。采用无毒聚合物涂层还原法制备的Ag纳米颗粒，由于具有保护作用，所以在化妆品应用中具有一定的优势。其他制备Ag纳米颗粒的方法包括乳酸溶胶-凝胶法。
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此外，植物提取物还被认为是传统合成化学的绿色替代品。据报道，这些以植物为基础的过程产生的废物更少，需要的能源更少，而且可以利用现有的自然资源。Mashwani等人综述了69种植物基Ag纳米颗粒合成路线的文献，报道了以温和的条件(中性pH、环境温度/压力)优化了AgNO3还原制备Ag。
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从表6的可持续性因素可以看出，对这种基于植物的方法必须考虑大规模收集植物材料并用于商业化生产Ag纳米颗粒的现实性。这将需要进一步评价作为原料ZnO生产的商业植物农场所需的资源，以及Kołodziejczak Radzimska 和Teofil Jesionowski提出的全面调查商业和试验性生产氧化锌的方法。
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法国工艺已经得到了ISO 9298的认可，是在工业生产规模上采用得最为广泛的一种。它包括金属锌的氧化，900℃以上的融化和蒸发后。该工艺生产的氧化锌纯度为99.5%，通过改变反应参数(加热温度、含氧量等)可调整颗粒表面积和形状。必须定量评估过程，但这需要根据ZnO制造商在个人护理产品供应链中使用的特定参数所涉及的可持续性来权衡——理想情况下。虽然定量分析超出了本综述的范围，但其结果将使我们能够确定ZnO纳米颗粒与其他性能类似的化妆品纳米材料相比，其最可持续的合成路线是如何的。
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因此，这将使我们能够预测，作为最终个人护理产品的一部分，哪种纳米材料更有可能影响消费者。通过确定最有益的纳米材料，后续的暴露和毒性分析便可以战略性地针对这些来源，从而评估它们对消费者的安全风险。
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Naidu等人通过美国环境保护局的废物减少算法提出另一项可持续分析方法，这是一种类似于TRACI的环境影响工具，但还有关键的过程指标，如产量、单位成本、材料采购、废物产生和纳米材料回收。采用Naidu准则决策分析算法对三种二氧化硅纳米颗粒制备工艺进行了排序。
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在纳米个人护理产品的背景下，NAIADE分析可以反复使用，首先体现在可用于评估纳米材料制造过程的可持续性，然后还可用于包含纳米材料的最终消费品的分析。这种方法可能会受到因为制造商不愿披露专利配方数据的限制。Windsor等人最近则对其他多种准则决策分析方法进行了综述。
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Salieri等人列出了35篇文章，并对制备的Ag、ZnO或TiO2纳米颗粒进行了生命周期分析。当与现有的暴露数据、毒性数据和环境/经济可持续性数据相补充时，这些文献可以更全面地描述可持续性的三个领域是如何直接和间接地影响消费者的安全。最近，一个基于性能、价格、环境、人类健康影响以及能源需求的纳米材料选择框架被提出。
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该方法被应用于两个案例研究，其中一个比较了不同的抗菌药物，包括基于有机纳米和无机纳米的，并表明纳米ZnO可以作为一种更便宜但同样有效的传统抗菌药物的替代品。收集这些数据并不是一件小事，这可能部分解释了为什么案例研究数据没有随本文一起发布。数据挖掘的进步可以简化综合和不断更新现有的、脱节的文献信息的过程，从而随着我们的知识不断发展，更好地理解消费者安全，并更好地指导研究工作，以填补知识空白。
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美国法规的持续形成
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从历史上看，FDA一直不愿意去定义纳米技术和工业纳米材料。2011年，FDA就在《联邦公报》上发表的文件中，对FDA是否应该监管纳米材料以及管理预生产的登记/注册提出不一样的看法。FDA对此解释是：它提供的是非约束性指导，而不是强制性法规。这进而对确定该机构在化妆品终端用户与可能影响消费者健康的人造纳米材料接触的政治化问题产生了负面影响。
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FDA承认，个人护理产品行业推动了纳米材料在消费品中的扩散。的确，当前的监管框架赋予制造商(而非FDA)领导个人护理产品纳米材料安全监管的权力。由于行业利益相关者比消费者利益相关者更具组织性，FDA目前的监管框架赋予了制造商领导个人护理产品纳米材料安全监管的权力。
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因此，一场关于化妆品法规的充分性和有效性的辩论出现了。在本节中，我们首先研究联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C法案)如何授予FDA管理化妆品纳米材料的权力。其次，我们研究了制造商和消费者权益团体在面对新兴纳米技术时，在保护公共健康所需的适当政府监管水平上存在何种分歧。一些关键的监管文件已经出台，为化妆品中的纳米材料提供指导，但这些规定是否足够仍是一个悬而未决的问题。
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FD&C法案将“化妆品”定义为应用于人体任何部位的物品(或其成分)，目的是清洁或修饰外观。因此，化妆品的范围很广，包括化妆品、面/体乳液、指甲油、洗发水、护发素、染发剂、纹身墨水、牙膏、漱口水、除臭剂、皮肤护理品和香水。根据修订后的《食品药品监督管理局法》及其实施条例，FDA对化妆品的安全性和有效性进行了监管。与FDA监管的大多数产品相比，化妆品不受广泛的监管；除色素添加剂外，化妆品上市前不需经过FDA批准。FDA只禁止销售被认为掺假或假冒的化妆品，具体如表7中FD&C法案条件所列。
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单个制造商有责任确保只有安全的产品才能进行商业销售。根据假商标的情况，FDA规定，化妆品的安全性在上市前必须得到生产商的充分证实。任何未经数据证实的安全声明必须在主要产品包装上注明。为了确定提议的产品是否符合产品安全标准，FDA考虑了专家化妆品成分评审(CIR)小组，该小组将其工作结果发表在同行评审的科学文献中。
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消费者联盟(CU)是许多非营利市场倡导的组织之一，它出版了著名的《消费者报告》。2008年，CU发表了一份声明，批评FDA缺乏权威，并要求对工程纳米颗粒成分进行全面的安全评估，尤其是在防晒产品中。同样，非营利性公共卫生倡导组织环境工作组(EWG)致信FDA，要求化妆品行业提交所有安全研究数据，以供联邦审查和随后的纳米材料安全性评估。
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在接下来的十年里，尽管FDA管辖范围内的产品大量使用纳米颗粒或纳米产品，如牙膏、化妆品和眼霜的存储容器和分配器，但FDA的制度基本上没有受到影响。例如，关于包装中的任何纳米材料是否仍未从监管的角度进行研究的问题，似乎也没有立即的项目来研究这些材料是否会影响公众健康。
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从历史上看，消费者权益团体一直在寻求FDA更严格的监管，而行业则倾向于有限的权力范围。然而，FD&C法案在其文本中没有包含具体的权力范围。权力的范围只是一个解释的问题，因为是国会授予权威权力的。FDA目前没有解释其权限范围，以要求额外的监管活动。2017年11月，《科学美国人》杂志发表了一篇社论，批评美国食品药品管理局在化妆品方面的监管不力。
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同月，个人护理产品委员会(PCPC)的行业工作组回应称，FDA有足够强大的权力来确保化妆品的安全。尽管PCPC和《科学美国人》最近的交流主要集中在非纳米化学成分上，但它是在《科学美国人》过去专门批评纳米材料成分之后才开始的。这表明，消费者权益团体已将对纳米成分的担忧与对有毒化妆品成分的更广泛怀疑捆绑在了一起。2007年《科学美国人》杂志的一篇文章特别引用了消费者权益倡导组织，如EWG和地球之友的信息。
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关于FDA对化妆品中纳米材料的监管存在着明显的争议，目前FDA很大程度上将安全决策交给了行业。由于缺乏有关纳米化妆品的可持续性、暴露性和毒性的数据，消费者、制造商和监管机构无法公开和透明地讨论履行FDA法定职责所需的适当监测和监督水平。在20世纪70年代，环境保护署(EPA)作为一个执行机构成立，它还管理着《清洁空气法》、《清洁水法》和《资源回收法》(RCRA)等法规。
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不久之后，1976年颁布的《有毒物质控制法》(TSCA)成为一系列与环境有关的法律之一，这些法律诞生于一个环境污染成为公众健康问题的时代。然而，TSCA没有给出纳米材料的具体方向。由于20世纪70年代，环境保护局是否拥有对纳米材料的管辖权具有很大的争论，因此TSCA无法明确公开处理纳米材料的问题。
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此外，还出现了一个自相矛盾的现象：尽管《有毒物质控制法》作为限制，但接触有毒物质（即癌症）的病例仍在急剧上升，公众的担忧和遏制癌症扩散的努力，可能促使人们进一步审视，将现有的《有毒物质控制法》作为一种控制有毒物质暴露的手段是否正确。在化学的几个关键领域中的发展，加上2003年联合国在全球范围内统一化学安全(GHS)的出现，这就清楚地表明，作为国际法下的商业问题，有毒物质的监管是必要的。在这场辩论中，人们很快就清楚地认识到，需要更新《有毒物质控制法》，以反映癌症增加的悖论和国际上日益高涨的化学品贸易的监管浪潮。没有健全的有毒物质监管机构，就不可能有出口、进口或者从事其他贸易活动。
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2016年《弗兰克·R·劳滕伯格21世纪化学品安全法案》(Frank R. Lautenberg Chemical Safety for The 21st Century Act)向《有毒物质控制法》(TSCA)引入了新的规定，概述了适用于化妆品纳米材料的新报告要求。最重要的是当出现一种新化学品，这种化学品不能在以由环境保护局发起特别审查之前就进行商业化生产。
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因此，2016年规定后引入的新纳米颗粒就受到了有偏见的审查。环境保护局将使用新的数据，以决定在《有毒物质控制法》下是否采取进一步行动，包括额外的信息收集。新《有毒物质控制法》的许多方面仍有待解释，规定在多大程度上适用于尚未进行毒性研究的纳米材料，或对风险的量化研究尚未得出结论的纳米材料。
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美国有数百个市政机构，其中几个是关键的机构在这里还没有被提及，如职业安全与健康管理局(OSHA)和国家职业安全与健康研究所(NIOSH)，它们也有关于工作场所暴露于纳米材料的规则或指导。本综述中讨论的两个美国机构(FDA和EPA)已被选定提供纳米法的范围，这将直接影响使用纳米化妆品的消费者。因此，本讨论并不打算全面代表纳米法律和治理的新趋势。
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建 议
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我们对使用纳米个人护理产品的消费者安全的理解受到目前可持续性、暴露和毒性数据范围的限制。一部分是由于纳米个人护理产品的文献脱节，以及目前的监管框架仍然不完整。就短期而言，我们建议用预测数学模型补充现有的实验数据。这将有助于巩固目前的数据，以建立一个连续的，不是经验的，关于纳米个人护理产品的消费者安全图片。
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从长期来看，我们建议大幅扩展个人护理产品纳米材料的文献，以提高这些数学模型的准确性。为了开发这些模型，我们建议使用数据挖掘工具来自动开发分类纳米材料数据的数据库。如果与个人护理产品目录(如纳米数据库)一起使用，可以在化妆品媒体、纳米级成分、纳米材料释放风险和消费者安全风险之间建立预测关联。
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· END ·
翻译&整理 | 言雨潇
编辑 | 小朱同学
